Fu municipium romano, ma ancor prima fu molto probabilmente una località dell'Etruria, come fanno pensare cippi, epigrafi, statue, bassorilievi, frammenti architettonici e alcuni oggetti ritrovati in loco (è assai interessante uno specchio di bronzo con figure incise). In periodo romano appartenne alla sesta regione augustea. I suoi abitanti, i Sestinates, sono ricordati da Plinio nella Storia naturale.

La sua storia iniziale fu segnata da varie vicende bellicose per la sua posizione di confine tra la regione etrusca e quella umbra, al limite della zona occupata dai Galli, quando costoro occuparono il territorio compreso tra il Rubicone, l'Esino, l'Alpe della Luna e Bocca Trabaria fino a Bocca Serriola e al Passo della Scheggia.

A partire dal 1520 passò sotto Firenze, che inviò un commissario a reggere la cittadina. Attorno alla metà del Secolo XVI, nel 1566, Cosimo I fece costruire una fortificazione sul vicino Sasso di Simone come punto avanzato del suo potere verso le Marche e la Romagna.
Sestino fu sede di Vicariato e di Capitanato fino al 1737.

I Sassi di Simone e di Simoncello, assieme alla statua di Voluseno, sono i simboli della terra sestinate.
Il Sasso di Simone, il più alto dei due monti, caratteristici per la loro forma a pan di zucchero, a partire dal 1566 e per volontà di Cosimo I, fu sede di una fortezza per la residenza di un capitano e di un tribunale che amministrava la giustizia nelle terre di Badia Tedalda e Pieve S. Stefano.

Il presidio fu rafforzato nel 1593, quando si diffusero fondati timori che il Montefeltro passasse alla Santa Sede. In seguito alle vicende successive, che videro consolidarsi in una situazione di relativa pace queste terre, la Rocca del Sasso di Simone perse la sua importanza e fu ridotta alla funzione di semplice presidio e poi abbandonata e smantellata.

Oggi I Sassi di Simone sono parte di una bellissima Riserva Naturale di 1500 Ha.